Las benzodiazepinas (BZD) son inductoras del sueño cuando son administradas por la noche, y durante el día producen sedación. Todas ellas producen tolerancia y dependencia (física y psicológica), y esto puede dificultar su retiro y suspensión posterior en pacientes que han estado tomando regularmente este medicamento por más de 2 a 4 semanas.1 (Ver dependencia y retiro, a continuación). Los hipnóticos y ansiolíticos por lo tanto, deben reservarse para tratamientos cortos, en patologías específicas y bien definidas, y sólo cuando los beneficios superen el riesgo de su administración. Su uso se asocia con un aumento de caídas, fracturas y accidentes de tránsito 2-4, sobre todo en ancianos. La asociación de su uso prolongado con la enfermedad de Alzheimer podría interpretarse como un sesgo protopático (los primeros síntomas del trastorno cognitivo llevarían a la indicación de BZD), pero las revisiones más recientes postulan un efecto real.5 Poseen en común las siguientes propiedades farmacológicas: son ansiolíticas, sedativas, hipnóticas, miorrelajantes y anticonvulsivantes. Son útiles en la medicación preanestésica y, en dosis mayores, como inductores de la anestesia general y mantenimiento de la misma.1
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso central (SNC). Las BZD ejercen su acción aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro. La unión del GABA a su receptor desencadena la apertura de dicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la célula e hiperpolarización de la misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.
Tolerancia: La tolerancia es un fenómeno farmacológico que consiste en la pérdida progresiva de los efectos terapéuticos de las BZD ante su uso reiterado en el tiempo, lo que obliga a incrementar las dosis para recuperar el efecto inicial. Éste tiende a perderse con el transcurrir del tiempo, lo que obliga nuevos aumentos de dosis.1 Es un fenómeno que puede desarrollarse en pacientes consumidores crónicos, quienes toleran dosis elevadas que serían peligrosas en otros pacientes.
Efectos sobre la conducción: el consumo de BZD puede producir enlentecimiento psicomotor que aumente el tiempo de reacción frente a un estímulo externo y afecte la capacidad para conducir automóviles o cualquier tipo de máquinas. Este efecto puede potenciarse con el consumo de alcohol.1,4
Efecto paradojal: Es un efecto adverso relativamente raro, que estaría relacionado con la dosis. Luego de la administración de una BZD pueden aparecer síntomas de desinhibición del sistema nervioso, tales como euforia o disforia, inquietud motora, insomnio, alucinaciones, ideación paranoide, conducta hipomaníaca, ideación depresiva y suicida, aumento de la hostilidad y actos agresivos y antisociales. Su incidencia podría ser mayor en pacientes con trastornos psiquiátricos.1
Dependencia y Síndrome de Abstinencia: Todas las BZD pueden producir dependencia y síndrome de abstinencia. Su uso crónico puede producir dependencia psíquica y física y ante la supresión brusca se puede desencadenar un síndrome de abstinencia con efectos contrarios a los que estos fármacos producen (efecto “rebote”). El desarrollo de dependencia suele ser gradual, comenzando con el uso prolongado de BZD indicadas para el insomnio y/o ansiedad. Sin embargo, esta situación de dependencia suele pasar desapercibida para el médico y el paciente. La dependencia es particularmente probable en pacientes con una historia de abuso de alcohol o drogas y en pacientes con trastornos de la personalidad.1,2,6
Luego de su administración por más de dos semanas, su retiro debe ser gradual, dependiendo del tiempo y la dosis que haya estado tomando el paciente la retirada brusca puede causar síntomas de abstinencia. La suspensión tras el consumo de dosis bajas genera síntomas del SNC y periféricos: inquietud, irritabilidad, temblores, es decir, síntomas de rebote con diversos grados de excitabilidad e insomnio pertinaz. Después de dosis moderadas se observa: ansiedad, agitación, aumento de la sensibilidad a la luz y a los ruidos, parestesias, calambres musculares, crisis mioclónicas, disturbios del sueño y vértigo. Con dosis altas pueden aparecer convulsiones tónico-clónicas, alucinosis, ideas delirantes paranoides y excitación psicomotriz.1,6
El síndrome de abstinencia puede aparecer luego de un día de suspender una BZD de acción corta y hasta tres semanas después si la BZD es de acción prolongada. Algunos síntomas se confunden con los que motivaron la prescripción, lo que puede perpetuar el consumo.2,6
Deshabituación a BZD: 2,6-8
Se recomienda que el retiro de las BZD se realice gradualmente para causar una caída lenta y gradual de su nivel plasmático reduciendo así al mínimo los síntomas de abstinencia. Se desconoce cuál es la dosis óptima y el tiempo adecuado para reducir gradualmente el fármaco por lo que su retiro gradual debe basarse en la respuesta individual y la severidad de los síntomas de abstinencia que presente el paciente. Puede ser retirada gradualmente (una décima parte o un cuarto de la dosis que tomaba el paciente) cada quince días.
Para aquellos pacientes que se encuentren consumiendo BZD de vida media corta, que presenten síntomas de abstinencia clínicamente significativos u otro tipo de dificultades se sugiere la sustitución por diazepam. Se prefiere el diazepam porque tiene una vida media larga (20-100 horas) lo que evita fuertes fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco, está disponible en el mercado en una variedad de dosis, lo que facilita el cambio escalonado de la dosis y permite a la vez pequeñas reducciones graduales (especialmente a dosis bajas).
No es posible establecer la dosis equivalente exacta de sustitución por diazepam, ya que depende de numerosos factores, pero se aplican estas recomendaciones generales:
1. Sustituir la BZD que se encuentra tomando el paciente a la dosis diaria equivalente de diazepam (ver tabla abajo), administrada preferentemente por la noche.
2. Reducir la dosis de diazepam entre 2 o 2,5 mg cada 2-3 semanas, si se presentan síntomas de abstinencia mantener la última dosis hasta que los síntomas mejoren.
3. Si es necesario reducir la dosis más lentamente, es mejor reducir demasiado lentamente en lugar de demasiado rápidamente.
4. El tiempo necesario para la suspensión total puede variar de alrededor de 4 semanas a un año o más.
Las dosis equivalentes aproximadas de diazepam, están basadas en experiencias clínicas y los individuos pueden presentar variaciones individuales.6
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Dosis equivalentes aproximadas de diazepam 5 mg |
• Alprazolam 0.25 mg • Clonazepam 0.25 mg • Clobazam 10 mg • Lorazepam 0.5 mg • Oxazepam 10 mg • Clordiazepóxido 12.5 mg |
Utilización de las BZD como ansiolíticos e hipnóticos:
Las BZD están indicadas para el corto plazo para el alivio de la ansiedad grave e incapacitante, que somete al paciente a una angustia inaceptable, que se presenta sola o asociada a insomnio. Su utilización para tratar un cuadro de ansiedad “leve” es inapropiado. De igual manera, deben ser utilizados para tratar el insomnio sólo cuando es severo, incapacitante o produce un malestar clínicamente significativo para el paciente. En ambos casos, deben ser utilizadas siempre por cortos periodos de tiempo (dos a cuatro semanas).2
Sobredosis de BZD:
Aunque el riesgo de vida derivado de la sobredosis de BZD es sustancialmente menor al de los barbitúricos, se produce depresión del sistema nervioso central y, eventualmente, compromiso cardiorrespiratorio. Se han desarrollado antagonistas específicos del receptor de benzodiazepinas que contrarrestan con eficacia este efecto, como el flumazenil (ver Capítulo 26.06.01).
BIBLIOGRAFÍA
1. Mihic SJ, Mayfield J. Cap. 22: Hipnóticos y sedantes. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. Urtasun MA, Dorati C, Mordujovich P, Cañás M. Benzodiazepinas: uso crónico y deprescripción. Folia Doc. Fundación Femeba . Año, XXIII Nº2 2020. Disponible en: https://n9.cl/khs5f.
3. Capiau A, Huys L, van Poelgeest E, van der Velde N, Petrovic M, Somers A, et al. Therapeutic dilemmas with benzodiazepines and Z-drugs: insomnia and anxiety disorders versus increased fall risk: a clinical review. Eur Geriatr Med. 2023 Aug;14(4):697–708.
4. Chang C-M, Wu EC-H, Chen C-Y, Wu K-Y, Liang H-Y, Chau Y-L, Wu C-S, Lin K-M, Tsai H-J. Psychotropic drugs and risk of motor vehicle accidents: a population-based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2013; 75:1125-33.
5. Penninkilampi R, Eslick GD. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Risk of Dementia Associated with Benzodiazepine Use, After Controlling for Protopathic Bias. CNS Drugs. 2018 Jun;32(6):485–97.
6. Ashton C. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw - The Ashton manual. [Internet]. Newcastle upon Tyne: Institute of Neuroscience; 2002. Disponible en: https://www.benzo.org.uk/manual/
7. Royal Australian College of General Practitioners. Part A. Deprescribing. En: RACGP aged care clinical guide (Silver Book) [Internet]. 5th ed. Melbourne: RACGP; 2019. Disponible en: https://www.racgp.org.au/clinical-resources/clinical-guidelines/key-racgp-guidelines/view-all-racgp-guidelines/silver-book/part-a/deprescribing
8. Pottie K, Thompson W, Davies S, Grenier J, Sadowski CA, Welch V, et al. Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: Evidence-based clinical practice guideline. Canadian Family Physician. 2018;64(5):339-51.
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
El diazepam es un fármaco que, como todas las BZD, facilita la actividad inhibitoria GABA dependiente en el SNC. Esta acción sería la responsable de sus efectos hipnosedantes, anticonvulsivantes y relajantes musculares. Deprime el SNC a nivel subcortical y sistema límbico, potenciando el efecto del GABA.1,2
INDICACIONES-EFICACIA
Ansiedad: para el manejo de emergencia de síntomas de ansiedad agudos y graves, se pueden considerar las BZD, pero solo como medida a corto plazo (máximo de 3 a 7 días).3 Por lo demás, no se recomiendan las BZD para el tratamiento de adultos con trastorno de ansiedad generalizada (TAG) o trastorno de pánico, en los que las opciones de primera línea para el tratamiento son la psicoterapia y los fármacos antidepresivos.3
Insomnio: las BZD pueden emplearse por dos a cuatro semanas en el insomnio agudo asociado con ansiedad, ya que mejoran el sueño a corto plazo. En el insomnio crónico, las medidas no farmacológicas presentan una relación beneficio-riesgo más favorable en comparación con las BZD y son el tratamiento de primera línea.4
También se utiliza como sedante y/o amnésico administrado como medicación única, antes de procedimientos terapéuticos y diagnósticos que no requieren analgesia, tales como cardioversión, cateterización cardíaca, endoscopías, etc. Resulta eficaz para controlar los síntomas de abstinencia del alcohol.
Tanto el diazepam como el lorazepam se emplean en la fase inicial del control de las crisis convulsivas. Como relajante muscular se indica en el tétanos, espasmo muscular de diferentes etiologías y reacciones distónicas inducidas por fármacos.5
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
Comparte los efectos adversos de todas las BZD (ver arriba Benzodiazepinas). Los más comunes son somnolencia, mareos, visión borrosa, ataxia y excitación paradójica (sobre todo en ancianos).1,2 Disminuye la velocidad de respuesta y aumenta el riesgo de accidentes de tránsito, caídas y fracturas de cadera; estos efectos adversos se incrementan con la edad.1,2 Se ha planteado la asociación con el desarrollo de demencia. Puede producir dependencia, que se correlaciona con la magnitud de la dosis y la duración del tratamiento; el riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de dependencia a sustancias. Ante la suspensión brusca luego de un tratamiento prolongado se pueden manifestar síntomas de abstinencia que, dada la vida media del diazepam y su metabolito activo, suelen presentarse 5 a 6 días después de haber suspendido el tratamiento. Estas manifestaciones incluyen insomnio, irritabilidad, sensibilidad a la luz, nerviosismo, calambres abdominales, confusión, temblores y náuseas o vómitos. Por consiguiente, se recomienda no usar diazepam (del mismo modo que otras BZD) por tiempo prolongado (meses) y, además, suspenderlos gradualmente.1-3,5 Las BZD se consideran relativamente seguras en caso de sobredosis intencionales, en particular comparadas con sus predecesores los barbitúricos; sin embargo la combinación con otros depresores, en particular alcohol, puede dar lugar a cuadros graves.2
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Se absorbe completamente cuando se administra por vía oral. La absorción intramuscular es errática y no se recomienda esta vía.5 Se absorbe bien por vía rectal, en el tratamiento de convulsiones en los niños.5 Presenta una alta tasa de unión a las proteínas plasmáticas (98%) y un amplio volumen de distribución. Difunde a la leche materna. Es metabolizado en hígado por el sistema del citocromo P 450 y origina metabolitos activos como el desmetildiazepam. Es una BZD de acción prolongada, con vida media de 30 a 56 hs mientras que la del desmetildiazepam es de alrededor de 80 hs.1,2
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o pulmonar grave, apnea del sueño, depresión respiratoria, coma, shock, miastenia gravis o hipersensibilidad a las BZD.3 Si se infunde por vía IV, debe estar disponible la asistencia respiratoria mecánica. 5
PRECAUCIONES
Se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de abuso de drogas y alcohol.5 Puede afectar la capacidad para realizar tareas especializadas, por ejemplo manejar maquinaria peligrosa, conducir. Debe administrarse con cuidado en la insuficiencia hepática leve a moderada, en pacientes con trastornos respiratorios (EPOC) o musculares. Hay que tener especial cuidado en los ancianos pues la depresión central es mayor, al igual que los efectos hipotensores. No debe emplearse como única medicación en pacientes con depresión.
INTERACCIONES
Existe sinergismo farmacodinámico entre las BZD y otros depresores del SNC, tales como el alcohol, opioides, anticonvulsivantes, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos y fenotiazinas..1,2 La administración conjunta de BZD con fenitoína puede dar lugar a niveles plasmáticos de fenitoína más elevados; el uso conjunto con antifúngicos azol, ritonavir, omeprazol o valproato puede incrementar las concentraciones plasmáticas de diazepam.5
EMBARAZO-LACTANCIA
Categoría de riesgo D. Evítese su uso regular (riesgo de síntomas de abstinencia neonatal); sólo está indicado si hay una clara indicación como el tratamiento de la epilepsia (dosis altas al final de la gestación o durante el parto pueden producir hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria del neonato). Pasa a la leche materna y puede provocar sedación e hipotermia en el neonato; se recomienda evitar durante la lactancia.5
POSOLOGIA-DOSIS
Vía oral, adultos: para la ansiedad: iniciar con 2mg, 3 veces por día; cuando se asocia con insomnio puede administrarse 5 a 15 mg al acostarse. Se ajusta la dosis según necesidad, máximo 15-30 mg/día. Ancianos: la mitad de la dosis del adulto. Niños: 0,1 a 0,3mg/kg/día en 3 ó 4 dosis. Vía intravenosa adultos: para ansiedad grave, síndrome de abstinencia alcohólica, 5 a 10mg administrado en forma lenta (no más de 5mg/minuto). Se puede repetir la dosis a las 3 ó 4 hs si se considera necesario.5
BIBLIOGRAFÍA
1. Mihic SJ, Mayfield J. Cap.22: Hipnóticos y sedantes. En: Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. Trevor AJ. Cap.22: Fármacos sedantes-hipnóticos. En: Katzung BG & Vanderah TW (Ed). Farmacología básica y clínica. 15ª Ed. McGraw-Hill; 2022.
3. Mental Health Gap Action Programme (mhGAP) guideline for mental, neurological and substance use disorders. Geneva: World Health Organization; 2023. https://www.who.int/publications/i/item/9789240084278
4. Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, Neubauer DN, Heald JL. Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 2017;13(2):307–349.
5. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022.
