El tratamiento de la epilepsia es sintomático, si bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones no se cuenta con una profilaxis eficaz ni con métodos curativos.1 El objetivo del tratamiento es prevenir la aparición de convulsiones con la administración de uno o más fármacos antiepilépticos. Se debe comenzar con dosis bajas y aumentar gradualmente hasta que las convulsiones estén controladas y no se presenten efectos adversos significativos. El ajuste de la dosis puede ser necesario frecuentemente. Para la elección de un fármaco antiepiléptico se debe tener en cuenta el tipo de crisis, la medicación concomitante, la comorbilidad, edad y sexo del paciente.2
Se debe administrar la menor dosis posible a la que se obtenga una respuesta terapéutica, lo que puede ayudar a disminuir los efectos adversos y facilitar la adhesión del paciente al tratamiento.
Preferentemente debe iniciarse el tratamiento con un solo fármaco.1,2 Si no se logra el control de las convulsiones con un fármaco (aún con concentraciones plasmáticas adecuadas), es preferible cambiar el primer fármaco por otro, antes que agregar un segundo medicamento.1,2
Sólo cuando la monoterapia con fármacos de primera línea ha fracasado, se debe pensar en administrar un segundo medicamento.1,2
La terapia combinada con dos o más antiepilépticos puede ser necesaria, pero aumenta el riesgo de efectos adversos e interacciones medicamentosas. Las interacciones entre fármacos antiepilépticos son complejas, variables e impredecibles y pueden aumentar la toxicidad sin un correspondiente aumento del efecto antiepiléptico.2
Uso de anticonvulsivantes en el embarazo
El consumo de antiepilépticos durante el embarazo se asocia a un incremento del riesgo de malformaciones congénitas graves (especialmente si se usa durante el primer trimestre del embarazo, si el paciente toma dosis elevadas, y dos o más fármacos antiepilépticos).2-3 Se dispone de información limitada sobre el poder teratogénico comparado de los diferentes fármacos. El valproato se asocia con el riesgo más alto de malformaciones congénitas principales y con retraso en el desarrollo.2-4 Valproato no debe ser prescrito a no ser que no haya ninguna alternativa más segura y sólo después de una discusión cuidadosa de los riesgos; dosis mayores de 1g diaria están asociadas con un aumento en el riesgo de teratogenicidad.
Un estudio longitudinal en monoterapia, encontró que la prevalencia para malformaciones congénitas mayores (MCM) fue mayor para fenitoína, valproato, carbamazepina y fenobarbital, y dependiente de la dosis para los tres últimos. La prevalencia más baja de MCM se observó en los hijos expuestos a levetiracetam, oxcarbazepina y lamotrigina.3
Las mujeres en edad fértil que toman antiepilépticos deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos. Algunos antiepilépticos pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, y la eficacia de algunos antiepilépticos pueden verse afectados por los anticonceptivos hormonales.1-3
Es importante que las mujeres con epilepsia que deseen tener hijos planifiquen el embarazo. Dados los riesgos asociados a las convulsiones durante la gestación, es muy recomendable planificar el tratamiento antiepiléptico antes del embarazo. Si la paciente se encuentra tomando valproato, el cambio de valproato a otro antiepiléptico debe ser realizado y evaluado antes de la concepción. Es poco probable que se reduzca el riesgo de malformaciones si se cambia el antiepiléptico luego de comprobado el embarazo.4
En casos graves, se recomienda no discontinuar la administración de fármacos antiepilépticos, ya que los riesgos asociados al tratamiento suelen ser menores que los derivados de un estado epiléptico (hipoxia y trauma asociado, pudiendo llegar a muerte fetal); se deberá considerar la interrupción del tratamiento sólo en aquellos casos en que la naturaleza, frecuencia y severidad de las convulsiones no conlleve un riesgo serio. Preferentemente se debe tratar de continuar el tratamiento durante el embarazo administrando un solo fármaco a la menor dosis efectiva posible.
Para reducir el riesgo de defectos del tubo neural se recomienda la administración de folato antes de la concepción y en todo el primer trimestre de embarazo.3,5
La concentración de los fármacos antiepilépticos en el plasma puede cambiar durante el embarazo, en particular en las últimas etapas, por lo que se sugiere realizar dosajes plasmáticos para ver la necesidad de ajuste de dosis.
BIBLIOGRAFÍA
1. Metcalf MS, Smith MD, Wilcox KS.. Farmacoterapia de las epilepsias. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022.
3. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481–489.
4.Tomson T, Sha L, Chen L. Management of epilepsy in pregnancy: What we still need to learn. Epilepsy Behav Rep. 2023;24:100624.
5. MHRA Public Assessment Report January 2021 [Internet]. Antiepileptic drugs: review of safety of use during pregnancy. Recuperado: https://www.gov.uk/government/publications/public-assesment-report-of-antiepileptic-drugs-review-of-safety-of-use-during-pregnancy/antiepileptic-drugs-review-of-safety-of-use-during-pregnancy
GRUPO FARMACOLÓGICO-FARMACODINAMIA
Levetiracetam es una pirrolidina, el enantiómero S de la αetil2oxo1pirrolidinacetamida.1 Su mecanismo de acción exacto aún no se comprende completamente. La alta afinidad a la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A) mediaría los efectos anticonvulsivos. La unión a la SV2A podría afectar a la función celular o a la excitabilidad neuronal modificando la liberación de glutamato y GABA mediante una acción sobre la función vesicular. Además, el levetiracetam inhibe los flujos de calcio desde los depósitos intracelulares, de las corrientes de calcio tipo N dependientes de voltaje y de la modulación negativa del GABA asociada a zinc.2
INDICACIONES-EFICACIA
Se utiliza en monoterapia en pacientes a partir de 16 años de edad con epilepsia diagnosticada recientemente para tratar las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria.
Como tratamiento adyuvante en las crisis de inicio parcial con o sin generalización en adultos, adolescentes y niños mayores de 4 años con epilepsia. (en la Unión Europea se aprueba a partir de 1 mes de edad) 3, en las crisis mioclónicas en pacientes mayores de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil, y en las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes a partir de 12 años de edad con epilepsia idiopática generalizada. 3
SEGURIDAD-EFECTOS ADVERSOS
El levetiracetam es en general bien tolerado. Los efectos adversos notificados con más frecuencia asociados incluyen somnolencia, astenia, ataxia y mareo. También se ha informado de trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. En cuanto a los efectos psiquiátricos, algunos pacientes pueden experimentar agitación, irritabilidad, ansiedad, y depresión. En un pequeño porcentaje de pacientes, se han observado cambios en el comportamiento, que pueden requerir la interrupción del tratamiento.4
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad y puede inducir reacciones adversas graves como erupciones cutáneas o reacciones alérgicas severas, aunque estos eventos son poco frecuentes.
CONVENIENCIA-FARMACOCINÉTICA
Se absorbe en forma rápida y casi por completo tras su administración oral y casi no se une a las proteínas plasmáticas. La semivida plasmática es de 6 a 8 h, pero puede ser más larga en pacientes de edad avanzada. Casi 95% del fármaco y su metabolito inactivo se excretan en la orina, 66% como fármaco inalterado; 24% del fármaco se metaboliza por hidrólisis del grupo acetamida, sin sufrir metabolización significativa por el hígado. 4,5
CONTRAINDICACIONES
Contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al fármaco o sus excipientes.
PRECAUCIONES
Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia hepática puede ser necesario ajustar su dosis a 25 mg dos veces al día y una dosis máxima de 75 mg dos veces al día.
INTERACCIONES
No induce ni es un sustrato de alta afinidad para los citocromos p450 o las glucuronidasas y, por tanto, carece de interacciones conocidas con otros anticonvulsivos, anticonceptivos orales o anticoagulantes.
EMBARAZO-LACTANCIA
No hay suficiente experiencia clínica con el uso de levetiracetam en el embarazo que confirme su seguridad. Durante el embarazo, la depuración aparente (CL/F) aumenta significativamente—hasta un 40–50 % en primer trimestre y máximos de hasta 200 % en segundo trimestre—debido al incremento en filtración glomerular y flujo plasmático renal. Esto puede reducir los niveles plasmáticos de levetiracetam, aumentando el riesgo de pérdida de control convulsivo.6
La dosis debe controlarse cuidadosamente durante el embarazo y después del parto, y los ajustes deben realizarse según las necesidades clínicas. Se recomienda monitorizar el crecimiento fetal.
La evidencia disponible en la lactancia no es concluyente. Presenta una baja unión a proteínas plasmáticas, un bajo peso molecular y se transfiere a la leche materna en grandes cantidades, con una relación leche/plasma de 1,0. Aun así, las concentraciones séricas en lactantes son bajas, lo que indica que el levetiracetam se elimina eficazmente por el neonato . No se han reportado efectos adversos en lactantes cuyas madres recibieron monoterapia con levetiracetam. 7
POSOLOGIA-DOSIS
Vía oral: Adultos Inicialmente 250 mg una vez al día durante 1 a 2 semanas, luego se aumenta a 250 mg dos veces al día, luego se aumenta en pasos de 250 mg dos veces al día (máximo por dosis 1,5 g dos veces al día), ajustado según la respuesta, la dosis se aumentará cada 2 semanas.
Niños de 1 a 5 meses: Inicialmente 7 mg/kg una vez al día, luego se aumenta gradualmente hasta 7 mg/kg dos veces al día (máximo por dosis: 21 mg/kg dos veces al día); la dosis se incrementa cada 2 semanas.
Niños de 6 meses a 17 años (peso corporal hasta 50 kg): Inicialmente 10 mg/kg una vez al día, luego se aumenta gradualmente hasta 10 mg/kg dos veces al día (máximo por dosis: 30 mg/kg dos veces al día); la dosis se incrementa cada 2 semanas.
Niños de 12 a 17 años (peso corporal de 50 kg o más): Inicialmente 250 mg dos veces al día, luego se aumenta en pasos de 500 mg dos veces al día (máximo por dosis 1,5 g dos veces al día), la dosis se debe aumentar cada 2 a 4 semanas.3
BIBLIOGRAFÍA
1. Metcalf MS, Smith MD, Wilcox KS. Farmacoterapia de las epilepsias. En Brunton LL, Knollmann BC (Eds). Goodman & Gilman’s Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14ª ed. New York; McGraw-Hill: 2023.
2. Contreras-García IJ, Cárdenas-Rodríguez N, Romo-Mancillas A, et al.. Levetiracetam Mechanisms of Action: From Molecules to Systems. Pharmaceuticals (Basel). 2022 ;15(4):475
3. British National Formulary BNF 84 Ed. Londres; BMJ Group & Pharmaceutical Press: 2022
4. Radtke, R.A., Pharmacokinetics of Levetiracetam. Epilepsia, 2001; 42: 24-27
5. Yi ZM, Wen C, Cai T, Xu L, Zhong XL, Zhan SY, Zhai SD. Levetiracetam for epilepsy: an evidence map of efficacy, safety and economic profiles. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Dec 17;15:1-19.
6. Berlin M, Barchel D, Gandelman-Marton R, et al.. Therapeutic levetiracetam monitoring during pregnancy: "mind the gap". Ther Adv Chronic Dis. 2019 May 27;10:2040622319851652.
7. Veiby G, Bjørk M, Engelsen BA, Gilhus NE. Epilepsy and recommendations for breastfeeding. Seizure. 2015 ;28:57-65.
